Cultivar la longevidad mediante una digestión optimizada: desentrañar el papel del butirato en la salud celular y el envejecimiento

Los avances recientes en microbiología han llevado al reconocimiento de la microbiota intestinal como un componente esencial que contribuye al proceso de envejecimiento. La microbiota intestinal es un ecosistema diverso de microorganismos que residen en el tracto gastrointestinal y que influye profundamente en la salud del huésped. Esta entrada de revista tiene como objetivo explorar los mecanismos mediante los cuales la microbiota intestinal influye en el envejecimiento y las posibles intervenciones para un envejecimiento más saludable, basándose en la literatura científica relevante.

Composición y envejecimiento de la microbiota intestinal: a medida que las personas envejecen, se producen cambios notables en la composición de la microbiota intestinal, denominados "disbiosis intestinal", con una disminución de las bacterias beneficiosas y un aumento de las especies patógenas. Numerosos factores contribuyen a la disbiosis intestinal relacionada con la edad, incluidas alteraciones en los patrones dietéticos, reducción de la actividad física y medicamentos. Un estudio longitudinal demostró que la microbiota intestinal de los centenarios difiere significativamente de la de los individuos más jóvenes, enfatizando el papel de la microbiota intestinal en el proceso de envejecimiento.1 Este estudio fue seguido por otra investigación transversal publicada en 2023 en Nature que encontró que 'destacar un patrón de envejecimiento del microbioma intestinal relacionado con la juventud en personas de larga vida". 2 

Influencia de la microbiota intestinal en la inflamación y la función inmune: La inflamación crónica de bajo grado, conocida como "inflamación", es una característica del envejecimiento y se asocia con varias enfermedades relacionadas con la edad. La microbiota intestinal desempeña un papel crucial en la regulación de la inflamación mediante interacciones con el revestimiento intestinal y el sistema inmunológico. Ciertos microbios intestinales, como Faecalibacterium prausnitzii, producen metabolitos antiinflamatorios como el butirato, que atenúa la producción de citoquinas proinflamatorias.3. El butirato, un ácido graso de cadena corta, se ha convertido en un actor clave en la influencia de la microbiota intestinal sobre el envejecimiento.

Butirato y envejecimiento: mecanismos de acción

Efectos antiinflamatorios : el butirato tiene potentes propiedades antiinflamatorias. Funciona como inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC), promoviendo la acetilación de histonas en el núcleo de las células. Esta modificación epigenética da como resultado la regulación positiva de genes antiinflamatorios y la regulación negativa de genes proinflamatorios, lo que lleva a una reducción de la inflamación sistémica asociada con el envejecimiento.4.

Mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal : el butirato juega un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal. Mejora la producción de proteínas de unión estrecha, como la ocludina y la claudina-1, que ayudan a sellar los espacios entre las células epiteliales intestinales, evitando la fuga de productos microbianos dañinos al torrente sanguíneo.5 Esta función es crucial para prevenir la permeabilidad intestinal relacionada con la edad. .

Metabolismo energético y función mitocondrial: el envejecimiento suele ir acompañado de una disminución de la función mitocondrial. El butirato sirve como fuente de energía para los colonocitos y puede mejorar la función mitocondrial en estas células.6 Esto puede tener implicaciones para mantener el metabolismo energético general y reducir la fatiga relacionada con la edad.

Regulación de las respuestas inmunes : el butirato puede modular las respuestas inmunes en el intestino. Promueve el desarrollo de células T reguladoras (Treg), que ayudan a mantener la tolerancia inmunitaria y prevenir una activación inmunitaria excesiva.7 La desregulación de las respuestas inmunitarias es una característica del envejecimiento, y el papel del butirato en la homeostasis inmunitaria es de gran interés.

El butirato también desempeña un papel en las características clave del envejecimiento. 

Si bien el envejecimiento es un proceso complejo influenciado por una multitud de mecanismos celulares, hay áreas que están bien establecidas como críticas en el campo de la ciencia de la longevidad y resulta que el butirato es un motor para la optimización en esas áreas. 

En primer lugar, el butirato está estrechamente relacionado con la función mitocondrial , las centrales eléctricas celulares responsables de generar trifosfato de adenosina (ATP). El envejecimiento a menudo provoca disfunción mitocondrial, lo que contribuye al deterioro celular y tisular general. El butirato mejora la actividad mitocondrial a través de diversos medios, sirviendo como fuente de energía adicional para los colonocitos y apoyando el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), esencial para la producción de ATP en las mitocondrias.6 Además, las propiedades antiinflamatorias del butirato pueden reducir la inflamación sistémica, mitigando potencialmente la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) dentro de las mitocondrias, que pueden dañar el ADN y las proteínas mitocondriales.4

Además, la influencia del butirato también se extiende al acortamiento de los telómeros , una característica del envejecimiento celular. Si bien los efectos directos sobre la longitud de los telómeros siguen siendo menos explorados, el impacto del butirato sobre la inflamación y la reducción del estrés oxidativo puede influir indirectamente en el mantenimiento de los telómeros. La inflamación crónica y el estrés oxidativo a menudo aceleran el acortamiento de los telómeros, pero al reducir estos factores, el butirato puede ayudar a disminuir la tasa de erosión de los telómeros.8

Además, el butirato tiene interacciones interesantes con las células senescentes , que están asociadas con la inflamación crónica relacionada con la edad. El butirato podría facilitar la reversión de la senescencia, reactivando potencialmente genes silenciados en células senescentes a través de modificaciones epigenéticas, promoviendo un fenotipo celular más juvenil. Además, las propiedades antiinflamatorias del butirato pueden ayudar a aliviar las secreciones proinflamatorias de las células senescentes, reduciendo los efectos nocivos asociados con la senescencia celular.9

Finalmente, el butirato tiene implicaciones para la autofagia , un proceso celular crítico que recicla los componentes celulares dañados y mantiene la homeostasis. Si bien su papel en la autofagia aún no está completamente dilucidado, algunas investigaciones sugieren que el butirato puede inducir la autofagia regulando varios genes y vías autofágicas, incluida la activación de AMPK, la inhibición de mTOR, mejorar Beclin-1 y promover la conversión de LC3-I a su forma lipidada, LC3-II, que se asocia a la membrana autofagosómica y es un marcador de activación de la autofagia10.

El impacto de la microbiota intestinal en el proceso de envejecimiento es un campo que avanza rápidamente y tiene profundas implicaciones para promover un envejecimiento saludable. La evidencia científica demuestra que la microbiota intestinal influye en el envejecimiento a través de mecanismos que involucran la inflamación, la función inmune, la absorción de nutrientes y el eje intestino-cerebro. El butirato emerge como un mediador clave en estos procesos, con sus efectos antiinflamatorios, su papel en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal, su impacto en el metabolismo energético y la regulación de las respuestas inmunes. Las estrategias terapéuticas dirigidas a los microbios intestinales productores de butirato o la suplementación con butirato o un generador de butirato, como Butyragen, son prometedoras para promover un envejecimiento saludable y mitigar los trastornos relacionados con la edad. A medida que la población que envejece continúa expandiéndose, más investigaciones sobre el papel de la microbiota intestinal en el envejecimiento allanarán el camino para intervenciones innovadoras y personalizadas para mejorar el envejecimiento saludable y el bienestar general.

Referencias 

1. Biagi E, Franceschi C, Rampelli S, Severgnini M, Ostan R, Turroni S, Consolandi C, Quercia S, Scurti M, Monti D, Capri M, Brigidi P, Candela M. Microbiota intestinal y longevidad extrema. Curr Biol. 6 de junio de 2016;26(11):1480-5. doi: 10.1016/j.cub.2016.04.016.
2. Pang, S., Chen, X., Lu, Z. et al. La longevidad de los centenarios se refleja en el microbioma intestinal con firmas asociadas a la juventud. Nat Envejecimiento 3, 436–449 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00389-y
3. Rivière A, Selak M, Lantin D, Leroy F, De Vuyst L. Bifidobacterias y bacterias del colon productoras de butirato: importancia y estrategias para su estimulación en el intestino humano. Microbiol frontal. 28 de junio de 2016; 7: 979. doi: 10.3389/fmicb.2016.00979. 
4. Ríos-Covián D, Ruas-Madiedo P, Margolles A, Gueimonde M, de Los Reyes-Gavilán CG, Salazar N. Ácidos grasos de cadena corta intestinales y su vínculo con la dieta y la salud humana. Microbiol frontal. 17 de febrero de 2016; 7: 185. doi: 10.3389/fmicb.2016.00185.
5. Canani RB, Costanzo MD, Leone L, Pedata M, Meli R, Calignano A. Posibles efectos beneficiosos del butirato en enfermedades intestinales y extraintestinales. Mundo J Gastroenterol. 28 de marzo de 2011; 17 (12): 1519-28. doi: 10.3748/wjg.v17.i12.1519
6. Donohoe DR, Collins LB, Wali A, Bigler R, Sun W, Bultman SJ. El efecto Warburg dicta el mecanismo de acetilación de histonas y proliferación celular mediada por butirato. Celda Mol. 30 de noviembre de 2012; 48 (4): 612-26. doi: 10.1016/j.molcel.2012.08.033. 
7. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, Liu H, Cross JR, Pfeffer K, Coffer PJ, Rudensky AY. Los metabolitos producidos por bacterias comensales promueven la generación de células T reguladoras periféricas. Naturaleza. 19 de diciembre de 2013; 504 (7480): 451-5. doi: 10.1038/naturaleza12726.
8. Rossiello F, Jurk D, Passos JF, d'Adda di Fagagna F. Disfunción de los telómeros en el envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad. Biol celular natural. 2022 febrero;24(2):135-147. doi: 10.1038/s41556-022-00842-x.
9. Yosef R, Pilpel N, Tokarsky-Amiel R, Biran A, Ovadya Y, Cohen S, Vadai E, Dassa L, Shahar E, Condiotti R, Ben-Porath I, Krizhanovsky V. Eliminación dirigida de células senescentes mediante la inhibición de BCL- W y BCL-XL. Comuna Nacional. 6 de abril de 2016; 7: 11190. doi: 10.1038/ncomms11190.
10. Chen, L., et al. (2018). La inhibición de la autofagia contribuye a la activación del inflamasoma dependiente de NLRP3 que produce ROS y a la secreción de citocinas en macrófagos inducidos por niveles elevados de glucosa. Fisiología celular y bioquímica, 43(1), 247-256.